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營養與健康所發現一種繞丹寧衍生物可調控脂肪產熱

2019-05-27 上海營養與健康研究所
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  526日,生物醫學雜志Theranostics 在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所丁秋蓉研究組的研究成果Identification of a rhodamine derivative BML-260 as a potent stimulator of UCP1 expression。該研究通過篩選發現一種繞丹寧(Rhodanine)的衍生物BML-260可激活褐色脂肪細胞和白色脂肪細胞中UCP1的表達。并且通過體外和體內的雙重實驗,發現BML-260能夠誘導氧化磷酸化基因的上調,增加線粒體活性,促進產熱。該研究第一次揭示了繞丹寧衍生物在預防和治療肥胖方面的潛在醫學用途。

  此項研究中,研究人員首先在體外分化Ucp1-2A-GFP褐色脂肪細胞,進行了一個針對磷酸酶抑制劑的小分子庫的篩選,發現了BML-260能顯著誘導UCP1的上調。在體外,BML-260處理后細胞同時表現出增加的線粒體數量和活性,顯著提升的氧化磷酸化水平,以及產熱相關基因的顯著上調表達。體內實驗中,小鼠的白色脂肪組織在原位注射了BML-260之后,UCP1明顯提升,氧化磷酸化水平增加,抵御冷刺激的能力提升。值得一提的是,BML-260最初被設計為JSP-1的抑制劑。JSP-1又名雙特異性磷酸酶22DUSP22),也是JNK通路關聯磷酸酶(JKAP)。但進一步研究發現,BML-260激活脂肪UCP1表達和產熱并不依賴于對JSP-1的抑制效應,而是通過激活CREB,STAT3PPAR等多條參與UCP1調控的信號通路來行使功能。

  繞單寧是一個以噻唑環為核心的有機化合物,以其為分子核心的衍生物在藥物研發過程中得到了廣泛的應用。多種繞單寧衍生物已經被證明有各種藥理活性,包括抗糖尿病、抗癌癥、抗細菌、抗真菌、抗病毒和抗炎作用。繞單寧衍生物易進行化學修飾改造,同時對哺乳動物細胞的毒性較低。大多數繞單寧衍生物都表現出多靶點、多種生物學活性的非特異性特征,比如,BML-260可以同時激活多條信號通路,并存在對不同類型的脂肪組織的功能差異,而直接靶點尚不明確。繞單寧衍生物的這種非特異性曾引起對其是否適合用于藥物化合物開發的討論,但基于目前對具有多靶點、多種生物學活性的藥物化合物的越來越多的認識和認可,在安全性和療效得到充分體現的前提下,這種非特異性的特征成為一種優勢。該研究發現了BML-260對線粒體活性與功能的調控及顯著增加產熱的功能,提示了以BML-260作為種子化合物的繞單寧衍生物在治療肥胖及相關代謝疾病的潛在用途。

  丁秋蓉為文章的通訊作者,課題組的博士研究生馮莊慧為文章的第一作者。該研究得到營養與健康所研究員尹慧勇、上海大學副教授蘇笠的大力支持。研究同時得到國家重點研發計劃、中科院干細胞先導專項、國家自然科學基金委等的共同資助以及營養與健康所公共技術平臺的支持。

  論文鏈接

圖:研究發現繞丹寧衍生物BML-260可調控脂肪產熱

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